隐藏在我们 DNA 中的非洲故事
“我们是谁？我们从哪里来？”这个基本问题千百年来一直困扰着人类。目前，关于现代人类的起源，主流观点是“非洲起源说”，因为有证据表明智人起源于非洲。据推测，大约 7 万年前，一小群现代人类迁出非洲，如今非洲以外的几乎所有人类都被认为是这些早期先驱者的后代。非洲作为庇护所，在反复的冰河时期保护现代人类免受极端寒冷的侵袭。
早期人类通过脱落浓密的体毛来适应在东非草原奔跑时的散热要求。然而，当现代人类的祖先离开非洲时，他们遇到了与之前的拓荒者相同的生存挑战：如何在极寒气候下保持身体温暖。
人类基因组中是否存在反映我们祖先在极端环境下进化适应的残余？
全基因组关联研究（GWAS）显著推动了疾病遗传学的发展，并为探索人类进化事件提供了宝贵的工具。
2007 年，FTO（脂肪量和肥胖相关）基因内含子 1 内的一组单核苷酸多态性 (SNP) 被确定为与肥胖风险最密切相关。然而，尚不清楚这些 SNP 是否直接导致肥胖的发展。
转折点出现在2015年，Claussnitzer等人在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇里程碑式的文章，该研究首次精准定位了FTO SNP簇内的rs1421085 T>C变异，并显示该变异抑制了产热核心基因UCP1（解偶联蛋白1）的表达，降低了分化后的人类米色脂肪细胞的产热能力。
虽然这项研究似乎阐明了 FTO 变体在肥胖中的分子机制，但需要注意的是，缺乏直接的体内证据来支持这些发现。
2023 年，一个研究小组在《自然代谢》杂志上发表了一篇论文，对上述结论提出了质疑。他们的研究结果显示，携带纯合 CC 等位基因的小鼠表现出增强的棕色脂肪组织 (BAT) 产热能力和对高脂饮食引起的肥胖的抵抗力。
值得注意的是，携带 CC 等位基因的小鼠在暴露于冷室（4°C）时比携带 TT 等位基因的小鼠高出约 6°C。这些结果让研究人员推测 rs1421085 T>C 变异可能与哺乳动物对寒冷环境的适应有关。
为了进一步研究 rs1421085 T>C 变异是否影响人类的产热作用，研究人员进行了一项研究，该研究现在发表在《生命代谢》上，使用从因发育缺陷而流产的样本中获得的人类胎儿 BAT。
结果表明，TC 等位基因携带者在 BAT 中 UCP1 的表达高于 TT 等位基因携带者，这与之前在小鼠中观察到的结果一致。这一发现促使研究人员重新评估 rs1421085 T>C 变异、肥胖和人类进化过程之间的联系。这种变异的扩张是否归因于人类适应寒冷环境的正向选择？
在过去的 10 万年里，现代人类从低纬度迁徙到高纬度，从热带和温带过渡到寒冷地区，从狩猎采集社会转变为农耕和畜牧生活方式。这些环境变化带来了进化压力，在塑造不同人群的表型多样性方面发挥了关键作用。
例如，居住在寒冷的北极地区的因纽特人主要以富含 omega-3 多不饱和脂肪酸 (PUFA) 的海鱼为食。脂肪酸去饱和酶 (FADS) 基因中观察到了最显著的正向选择信号。值得注意的是，这些基因变异最初与一般人群的身高特征有关。类似的正向选择机制能否阐明 rs1421085 T>C 变异背后的故事？
因此，通过对不同祖先群体中 rs1421085 C 等位基因频率进行系统分析，他们观察到 C 等位基因频率与 1 月份地表平均温度之间存在显著的负相关性。观察到的这种模式表明“地点越冷，这种变异的频率越高。”
相反，在人群中，C等位基因频率与经度或海拔之间没有相关性。有趣的是，C等位基因频率的逐步变化遵循了此前记录的“现代人类迁徙路线图”。
基于这些人类和小鼠的研究结果，包括体外和体内实验，并考虑到欧亚大陆和非洲人群的遗传分布模式，研究人员提出了一个假设：从非洲到欧亚大陆的人群中 C 等位基因频率的巨大差异可能是由与不同程度的寒冷压力相关的正向选择机制驱动的。
在同行评审过程中，评审人员注意到相关性分析中存在一些偏差，特别是印度次大陆人群中 C 等位基因的高频率，这与当地环境温度不符。回到人类遗传学研究，在印度不同种族人群中，欧亚相关血统的范围从 20% 到 80% 不等。
被称为“雅利安入侵理论”的潜在人口涌入或来自北方和西方的迁移可能是导致古印度文明衰落的原因之一。他们推测，历史上的入侵或迁移可能通过引入来自寒冷高海拔地区的高频率 C 等位基因改变了古印度人群的原始基因频率。因此，这些看似矛盾的遗传学发现可能背后隐藏着重大的历史事件。
尽管缺乏古人类化石的直接证据，这项研究的意义在于确定功能性 FTO 变体 - rs1421085 T>C - 可能是增强人类产热基因表达并在寒冷温度下进行正向选择的首个基因座。
他们推测，这种变异可以通过增强 BAT 的产热作用，使新生儿在寒冷气候中（尤其是在出生后的短期内）具有显著的生存优势。这种遗传适应可能只是早期人类用来适应严寒环境的众多变异之一。该团队预计，未来将揭示与这一复杂进化轨迹相关的更多遗传变异。
十多年来，该团队投入了大量精力深入研究肥胖遗传学，特别是通过功能研究重点研究 FTO SNP。最初，他们旨在揭示这一关键变异在肥胖中的作用。随着研究的进展，他们意识到“影响现代人类肥胖发展的遗传信号可能自人类先驱走出非洲那一刻起就注定了。”
深入研究现代复杂疾病的基因通常需要经历漫长而艰辛的旅程才能揭开故事的起源，因为其中有无数偶然或必然、随机或故意的因素在起作用。这个过程就像“盲人摸象”的故事，充满了争论、矛盾，但最重要的是合作支持。
尽管“我们从哪里来？”这个问题依然是个谜，但这项研究让我们得以一窥在遥远的时代和领域的风雪中勇敢前行的先驱者。
人类基因的复杂性可能隐藏着许多有关抗寒能力的未公开秘密，以及无数有关生存和灭亡的古老故事。就像布隆伯斯洞穴墙壁上的岩画一样，我们的 DNA 忠实地记录了人类进化错综复杂的道路上每一个值得注意的事件。
这个永恒的历史宝库需要我们不断地探索和研究，为我们穿越时间和适应的复杂旅程提供洞见。
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