关于禽流感如何跨越物种障碍的新见解
近年来，公共卫生措施、监测和疫苗接种在减少由人类流感病毒 A 和 B 引起的季节性流感流行的影响方面取得了重大进展。然而，包括人类在内的哺乳动物中可能暴发禽流感 A（俗称“禽流感”），对公共卫生构成重大威胁。欧洲分子生物学实验室格勒诺布尔分校的库萨克研究小组研究流感病毒的复制过程。该小组的一项新研究揭示了禽流感病毒在哺乳动物细胞中复制时可以经历的不同突变。
一些禽流感病毒株可导致严重疾病和死亡。幸运的是，鸟类和哺乳动物之间显著的生物学差异通常可以防止禽流感从鸟类传播到其他物种。要感染哺乳动物，禽流感病毒必须发生变异以克服两个主要障碍：进入细胞的能力和在细胞内复制的能力。要引起流行病或大流行，它还必须获得在人与人之间传播的能力。
然而，野生和家养哺乳动物偶尔感染禽流感的情况越来越普遍。尤其令人担忧的是，最近美国奶牛意外感染了禽流感病毒 H5N1 株，这种病毒有可能成为牛群的地方性流行病。这可能有助于该病毒适应人类，事实上，已经报告了几例该病毒传播给人类的病例，到目前为止，只导致轻微症状。
这一过程的核心是聚合酶，它是一种协调病毒在宿主细胞内复制的酶。这种灵活的蛋白质可以根据感染期间执行的不同功能进行重组。这些功能包括转录——将病毒 RNA 复制到信使 RNA 中以制造病毒蛋白——以及复制——复制病毒 RNA 以包装成新病毒。
病毒复制是一个复杂的过程，因为它涉及两种病毒聚合酶和一种宿主细胞蛋白——ANP32。这三种蛋白质共同构成复制复合体，这是一种进行复制的分子机器。ANP32 被称为“伴侣”，这意味着它可以作为某些细胞蛋白的稳定剂。它之所以能做到这一点，要归功于一个关键结构——它的长酸性尾巴。2015 年，人们发现 ANP32 对流感病毒复制至关重要，但其功能尚未完全了解。
这项新研究的结果发表在《自然通讯》杂志上，结果表明 ANP32 是两种病毒聚合酶（复制酶和衣壳酶）之间的桥梁。这两个名称反映了聚合酶所采用的两种不同构象，以执行两种不同的功能——创建病毒 RNA 的副本（复制酶）和在 ANP32 的帮助下将副本包装在保护涂层内（衣壳酶）。
ANP32 通过其尾部充当复制复合物的稳定剂，使其能够在宿主细胞内形成。有趣的是，鸟类和哺乳动物的 ANP32 尾部有所不同，尽管蛋白质的核心非常相似。这种生物学差异解释了为什么禽流感病毒在哺乳动物和人类中不易复制。
“鸟类和人类 ANP32 之间的关键区别在于鸟类尾部插入了 33 个氨基酸，聚合酶必须适应这一差异，”Cusack 团队的博士后研究员、该论文的第一作者 Benoît Arragain 解释道。“为了使适应鸟类的聚合酶能够在人类细胞中复制，它必须获得某些突变才能使用人类 ANP32。”
为了更好地理解这一过程，Arragain 和他的同事在与人类 ANP32 相互作用时获得了人类适应型禽流感聚合酶（来自 H7N9 菌株）的复制酶和衣壳酶构象结构。该结构提供了有关哪些氨基酸在形成复制复合物中起重要作用以及哪些突变可使禽流感聚合酶适应哺乳动物细胞的详细信息。
为了获得这些结果，Arragain 在格勒诺布尔 EMBL 进行了体外实验，使用了真核表达设施、ISBG 生物物理平台和通过结构生物学伙伴关系提供的低温电子显微镜平台。
Arragain 补充道：“我们还与巴斯德研究所的 Naffakh 团队合作，他们进行了细胞实验。此外，我们还获得了人类 B 型流感复制复合物的结构，该结构与 A 型流感相似。细胞实验证实了我们的结构数据。”
这些关于流感复制复合物的新见解可用于研究其他类似禽流感病毒株的聚合酶突变。因此，可以利用从 H7N9 毒株获得的结构并将其应用于其他毒株，例如 H5N1。
领导此项研究、研究流感病毒 30 年之久的欧洲分子生物学实验室格勒诺布尔分所高级科学家斯蒂芬·库萨克 (Stephen Cusack) 表示：“我们需要认真对待由高致病性、高死亡率、适应人类的禽流感病毒株引起的新一轮大流行的威胁。”
“应对这一威胁的关键措施之一包括现场监测病毒的突变。了解这种结构使我们能够解释这些突变，并评估病毒株是否正在适应感染并在哺乳动物之间传播。”
这些结果对于抗流感药物开发的长期前景也很有用，因为目前还没有专门针对复制复合物的药物。“但这只是一个开始，”库萨克说。“我们下一步要做的是了解复制复合物是如何动态工作的，换句话说，更详细地了解它是如何积极地进行复制的。”
该研究小组已经成功地对流感聚合酶在病毒转录过程中的作用进行了类似的研究。
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