窥视人体的窗口：新技术让皮肤隐形

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研究人员开发出了一种新方法，通过使上覆组织对可见光透明来观察体内器官。这种违反直觉的过程——局部应用食品安全染料——在动物实验中是可逆的，最终可能应用于广泛的医疗诊断，从定位损伤到监测消化系统疾病再到识别癌症。
斯坦福大学的研究人员在2024年9月6日的《科学》杂志上发表了这项研究，题为“利用吸收分子实现活体动物的光学透明性” 。
领导这项研究的斯坦福大学材料科学与工程系助理教授郭松洪表示：“展望未来，这项技术可以使静脉更加清晰可见，方便抽血，使基于激光的纹身去除更加简单，或有助于早期发现和治疗癌症。”
“例如，某些疗法使用激光消除癌细胞和癌前细胞，但仅限于皮肤表面附近的区域。这种技术可能能够提高光的穿透力。”
动画描绘了组织透明效果以及未来在人体上测试时可能出现的效果。动画的后半部分展示了光子在细胞水平上与组织相互作用的情况，无论是否饱和 FD & C Yellow 5。图片来源：Keyi“Onyx”Li/美国国家科学基金会
一个启发性的解决方案
为了掌握这项新技术，研究人员开发了一种预测光如何与染色生物组织相互作用的方法。
这些预测需要深入了解光散射以及折射过程，即光从一种材料传播到另一种材料时会改变速度并弯曲。
散射是我们无法看透身体的原因：脂肪、细胞内的液体、蛋白质和其他材料各自具有不同的折射率，这种特性决定了入射光波的弯曲程度。
在大多数组织中，这些物质紧密地结合在一起，因此不同的折射率会导致光线在穿过时发生散射。正是散射效应让我们的眼睛将物质解读为不透明的、有色的生物物质。
研究人员意识到，如果他们想让生物材料变得透明，他们必须找到一种方法来匹配不同的折射率，以便光可以畅通无阻地穿过。
基于光学领域的基本见解，研究人员意识到最有效吸收光的染料也能高效地在各种折射率范围内均匀地引导光线。
研究人员预测，一种特别有效的染料是酒石黄，这种食用染料通常被称为 FD & C 黄 5。事实证明，他们的预测是正确的：当溶解在水中并被组织吸收时，酒石黄分子的结构完美匹配折射率，防止光散射，从而呈现透明效果。
研究人员首先用鸡胸肉薄片测试了他们的预测。随着柠檬黄浓度的增加，肌肉细胞内液体的折射率上升，直到与肌肉蛋白质的折射率相匹配——切片变得透明。
然后，研究人员将临时的柠檬黄溶液轻轻涂抹在老鼠身上。首先，他们将溶液涂抹在头皮上，使皮肤透明，露出大脑中纵横交错的血管。接下来，他们将溶液涂抹在腹部，几分钟后，溶液消退，显示出肠道收缩以及心跳和呼吸引起的运动。
该技术可以解析微米级的特征，甚至增强显微镜观察效果。当染料被冲洗掉时，组织很快恢复正常不透明度。柠檬黄似乎没有长期影响，任何过量的柠檬黄都会在 48 小时内随废物排出。
研究人员怀疑注射染料将能让人们更深入地了解生物体内部，这对生物学和医学都有重要意义。
无需手术、切口或损伤小鼠骨骼或皮肤，即可拍摄到注射镇静剂的小鼠头骨下方大脑血管的延时图像。通过使用 FD & C Yellow 5 对组织进行可逆染色，并使用一种称为激光散斑对比成像的技术，斯坦福大学的研究人员观察了活体大脑内的血流。图片来源：斯坦福大学/盖尔·鲁珀特/USNSF
旧配方为医学带来新视角
该项目最初是为了研究微波辐射如何与生物组织相互作用。
在探索 20 世纪 70 年代和 80 年代的光学教科书时，研究人员发现了两个关键概念：称为 Kramers-Kronig 关系的数学方程和称为洛伦兹振荡的现象，其中当光子通过时，电子和原子在分子内产生共振。
这些工具已经经过了一个多世纪的深入研究，但尚未以这种方式应用于医学，事实证明，它们非常适合预测特定染料如何提高生物流体的折射率，以完美匹配周围的脂肪和蛋白质。
在美国国家科学基金会研究生奖学金项目下工作的研究生研究员 Nick Rommelfanger 是第一批意识到使材料对微波透明的相同修改可以用于影响可见光谱的人之一，这在医学上具有潜在的应用。
众多分子中的一个
从理论到实验，博士后研究员 Zihao Ou（该研究的主要作者）订购了许多强染料，并开始对每一种染料的理想光学特性进行细致评估。
最终，团队发展到 21 名学生、合作者和顾问，涉及多个分析系统。
事实证明，其中至关重要的一台设备是几十年历史的椭圆偏振仪，它坐落在斯坦福纳米共享设施的新设备之中，该设施是美国国家科学基金会国家纳米技术协调基础设施 (NNCI) 的一部分。
椭圆偏振仪是半导体制造中常见的工具，但生物学中并不常见。然而，研究人员发现，椭圆偏振仪非常适合预测目标染料的光学特性，这可能是医学领域的首次尝试。
负责监管 NSF NNCI 的 NSF 项目官员理查德·纳什 (Richard Nash) 表示：“先进的研究设施始终致力于实现适当的平衡，既提供基本的工具和专业知识，又为更新、更大、更强大的仪器腾出空间。”
“虽然像椭圆仪这样的基本主力仪器很少成为头条新闻，但它在用于像本例这样的非典型用途时仍然可以发挥关键作用。开放获取此类仪器是取得突破性发现的基础，因为这些仪器可以以新的方式部署，从而产生有关科学现象的基本见解。”
研究人员希望，通过基于基础物理学的方法，他们的方法将开辟一个新的研究领域，即根据光学特性将染料与生物组织相匹配，从而可能带来广泛的医疗应用。
“作为一名光学专业人士，我很惊讶他们如何通过利用克拉默斯和柯尼格的关系获得如此多的收获，”支持洪的工作的国家科学基金会项目官员亚当·瓦克斯 (Adam Wax) 说。
“每个光学专业的学生都会学习这些知识，但这个团队利用这些方程式弄清楚了强吸收染料如何使皮肤变得透明。……洪教授能够大胆地迈出新的一步，这是利用基础光学知识创造新技术（包括生物医学）的一个很好的例子。”