研究表明，影响蛋白质稳定性的突变遵循简单的数学规则

Josiah02

在《自然》杂志上发表的一项研究中，来自基因组调控中心 (CRG) 和威康桑格研究所的研究人员发现，突变会按照非常简单的规则影响蛋白质的稳定性。这一发现对于加速开发新的疾病治疗方法或设计具有工业应用的新型蛋白质具有深远意义。
蛋白质是由二十种不同类型的较小单位（称为氨基酸）组成的链。一个突变会将一种氨基酸替换为另一种，从而改变蛋白质的形状。这可以标志着健康和疾病之间的差异。许多疾病，包括癌症和神经退行性疾病，都是由蛋白质的多个突变引起的。
预测突变如何改变蛋白质的形状对于了解其对疾病的影响至关重要。然而，由于蛋白质中氨基酸种类繁多，突变的组合方式数量多得惊人。通过实验测试每种可能的组合以了解它们如何影响蛋白质几乎是不可能的。
“一种长度为 34 个氨基酸的蛋白质有 170 亿种不同的组合，每个位置只允许改变一个位置。如果测试一个组合只需要一秒钟，那么我们需要总共 539 年才能尝试所有组合。这不是一个可行的实验，”这项研究的共同作者 Aina Martí Aranda 说道，她在 CRG 开始了这个项目，目前是英国 Wellcome Sanger 研究所的博士生。
随着蛋白质越来越长，不同的组合数量也呈指数级增长。对于一个长度为 100 个氨基酸的蛋白质，可能的组合数量比整个宇宙中的原子数量还要多。绝大多数已知蛋白质，尤其是那些导致人类疾病的蛋白质，都比它们长得多。
即使在这种巨大的可能性中，由巴塞罗那基因组调控中心的 André Faure 博士和 ICREA 研究教授 Ben Lehner 领导的研究（由 CRG 和威康桑格研究所共同开展）发现，突变对蛋白质稳定性的影响比以前认为的更可预测。
多年来，人们一直认为两种突变可能会以意想不到的方式相互作用，增强或抑制彼此的影响。“担心两种突变相互作用会对整个结构产生不可预测的影响，这让我们使用了极其复杂的模型，”Martí Aranda 说。
研究发现，虽然突变确实会相互作用，但这种情况相对罕见，绝大多数突变都会独立地影响蛋白质。
“我们的发现颠覆了旧有的认识，表明蛋白质突变的无限可能性归结为简单的规则。我们不需要超级计算机来预测蛋白质的行为——只要有良好的测量和简单的数学就可以了，”莱纳博士说。
研究人员通过生成数千种蛋白质变体获得了这一发现，每种变体都有不同的突变组合，可以产生功能性蛋白质。然后他们测试了蛋白质的稳定性，生成了大量关于每种突变和突变组合如何影响蛋白质的数据。
实验结果与模型非常吻合，该模型假设只需将每个单独突变的影响相加，就可以计算出多个突变的总体影响。
这些发现有助于更好地了解和治疗遗传疾病。例如，一些遗传疾病是由一种蛋白质的多种突变引起的。患者可能具有不同的突变组合，这使得预测疾病严重程度和治疗反应变得具有挑战性。
有了大多数突变独立作用的新认识，临床医生可以找到新方法来预测各种突变组合如何影响蛋白质的稳定性和功能。这可以带来更准确的预测和个性化的治疗计划，从而改善患者的治疗效果。
这项研究还可以提高药物开发效率。一些药物可以纠正错误折叠的蛋白质，例如阿尔茨海默病，其中淀粉样β蛋白的形状变化会在大脑中形成斑块。研究人员现在可以更好地预测哪些突变最不稳定，并设计专门稳定这些区域的分子。
这项研究还对利用蛋白质设计解决不同类型问题的生物技术专家具有启示意义。例如，一些酶具有分解环境中塑料的能力。研究人员可以通过添加有益突变来设计活性和稳定性更高的新酶。
虽然这一发现是一项重大进展，但研究人员也指出了这项研究的一些局限性。例如，他们没有捕捉到涉及三个或更多突变的更复杂的相互作用。在某些蛋白质中，这些高阶相互作用可能会显著影响稳定性，而且无法通过简单地将单个效应相加来预测。
此外，虽然这些发现可以大大减少所需的实验数量，但仍然需要一定程度的实验验证来确认预测，特别是对于药物开发等关键应用，因为可能会出现模型无法捕捉到的不可预见的影响或罕见的相互作用。